重庆医科大学附属第二医院    任红教授

1．重组蛋白疫苗：主要包括HBsAg或HBsAg+Pre Ｓ2蛋白的亚单位疫苗等。用标准HBsAg疫苗这种特异免疫治疗,可以使约50%的慢性携带者的HBV复制下降或清除。这类HBsAg特异性反应(至少已识别了3种表位)是由CD4Ｔ细胞介导的。HBV特异性Ｔ细胞属于Th1亚群,可产生大量的IFNγ。在疫苗治疗慢性乙肝患者中,一些患者血清HBV DNA滴度下降提示CD4T细胞介导的免疫反应在控制病毒血症方面起重要作用。国内研制的免疫复合物型疫苗通过改变对HBsAg的呈递方式来诱生有效的免疫应答,消除免疫耐受性。应用足量HBsAg和高效价抗-HBs复合物对14例慢性乙肝患者进行了治疗,效果令人鼓舞。

2．多肽疫苗：相对于抗原抗体复合物制备繁琐而言,短肽疫苗的合成与修饰则更简便,且短肽疫苗去除了结构蛋白中的无效序列和免疫抑制性序列,仅包含免疫有效成分,因此,具有更加高效和针对性强、副作用低的特点。由于表位锚着基序、侧翼序列影响表位亲和力和切割、提呈效率,因此,在表位优化及组合、串连方式等研究取得更多经验基础上,多表位短肽疫苗完全可以实现高提呈效率和应答类型可控,并在糖基、脂质修饰或辅以适当佐剂基础上克服其免疫原性弱的固有缺陷,成为有实用价值的高效预防或治疗性疫苗。

3．DNA疫苗：是以肌内注射编码HBV抗原的DNA质粒为基础的。直接引入编码HBV序列的DNA后,这种“DNA疫苗”诱导针对体外合成抗原的免疫反应。这种新的免疫策略可能克服以抗原为基础的传统疫苗的缺陷,提供安全、有效的预防和治疗性疫苗。DNA疫苗对人的免疫效果如何尚在研究中。

4．树突状细胞疫苗：大量研究预示树突状细胞(DC)疫苗用于治疗慢性乙型肝炎可行而有效。基于体外培养扩增DC方法的成熟,以DC为基础的免疫疗法逐步开始在临床应用,尤其在治疗一些慢性感染性疾病中有良好的应用前景。重庆医科大学附属第二医院应用DC疫苗进行动物体内外抗HBV感染及相关肿瘤实验研究取得良好效果；在体外用慢性乙型肝炎患者自体DC负载HBsAg,制成抗原特异性的DC疫苗,给患者皮下注射,观察一系列临床指标,发现经抗原负载的DC可以有效抑制HBV的复制,降低血浆病毒载量,清除HBeAg和促进HBeAg/抗-HBe的血浆转化，还发现DC疫苗与拉米夫定联合应用可以更有效清除HBV。此外, 他们采用肝癌术后行自体肝癌细胞裂解物致敏的DC瘤苗治疗，可改善患者的免疫功能，在杀灭残留癌细胞，降低转移复发率，提高肝癌术后患者生存率中发挥重要作用。随着对DC生物学知识的深入了解及其在抗肝炎免疫反应机制的研究,体外大量制备DC和制备DC疫苗的方法日益成熟,可以针对每个患者制备个体特异化的DC疫苗。DC疫苗治疗慢性乙型肝炎是个体化的免疫治疗方式,需要合理的方案及标准化的治疗方法。在临床应用中DC疫苗的剂量、注入途径、注入时间非常重要。

5．其他：重组活病毒疫苗是利用病毒载体如牛痘活腺病毒表达HBsAg,接种黑猩猩的实验提示其诱导产生的抗体效价明显低于上述亚单位疫苗。