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丙肝(HCV)的治疗性疫苗研究
发布时间: 2009-01-01    人气指数:1905

重庆医科大学附属第二医院    任红教授

十年前,采用疫苗治疗HCV还只是一种设想,目前形势则大大改善。首先,急性感染者中50%可自动清除病毒,这种清除作用与病毒特异性免疫应答有关,而重建这种免疫也可以实现;此外,近来在人类及黑猩猩的研究中已找到一些天然免疫的证据,相当多康复后的人及黑猩猩能免于HCV的再感染,甚至能抵抗病毒。重要的是这种保护性可以阻止病情的慢性化进展及病毒的持续感染较阻止急性感染更为强烈,从而转为预防感染的作用,尽管其中仍有部分病例发展为慢性感染,但大部分不会如此。这就提示我们应用疫苗抗HCV是可行的。事实上,用黑猩猩研究疫苗疗效的资料已提示:通过疫苗免疫来阻止HCV慢性感染进展是可能的。但到目前为止,尚不能建立有效的细胞模型,灭活的、活的或减毒疫苗的应用尚无从评价。

近来对丙型肝炎病毒自然免疫及疫苗的黑猩猩模型研究获得较为喜人的结果,至少能在全世界众多丙型肝炎患者中起到一定抗病毒作用。一些感染患者的自然免疫能清除病毒,而另一些个体则需要治疗诱导体液及细胞免疫方能有效,因而治疗性疫苗的策略是增强治疗的效果,虽然一些佐剂可诱导此类应答,但应用亚单位疫苗仍很难产生足量的CD8+ CTL

介于质粒DNA能在细胞浆中重新组合,各种形式的质粒DNA疫苗被用来探索针对病毒包膜的HCV特异性体液及细胞免疫,能使CTL显著增加。DNA疫苗还包括CpG包含基序,能激活抗原提呈细胞,诱导天然免疫(如I型干扰素的合成及自然杀伤细胞等),以及BT细胞对疫苗抗原的应答。介于提高疫苗的免疫原性可以更有效地表达和提呈HCV抗原,各种减毒、缺陷病毒或细菌载体表达HCV基因被研究者们注目,包括对抗原提呈细胞的研究等。

疫苗治疗途径还包括免疫佐剂结合于病毒亚单位多肽以产生抗病毒包膜糖蛋白E1E2的抗体,以及产生MHC II限制性CD4+ Th细胞和MHC I限制性CD8+细胞毒性T淋巴细胞针对这些及其它病毒蛋白的免疫应答,这两种T细胞均可产生抗病毒细胞因子如IFNγ等,而且CD8+CTL还具有杀伤感染细胞的潜力。

包括针对包膜糖蛋白E1E2的一些预防性疫苗在动物实验中显示已良好的效果。针对HCV结构及非结构蛋白的治疗性研究也在如火如荼地进行,如C gpE1 gpE2 NS3NS5区等;各种疫苗治疗方案正进行积极探索,如各种疫苗的联用、应用DNA包被gpE1 gpE2,使用免疫佐剂增强免疫效果等,而且不少疫苗已进入临床前期试验,并着手对疫苗疗效及安全性进行评价。

今后疫苗研究的重点是采用黑猩猩为模型,对疫苗保护性的持续时间、交叉免疫、疫苗规格、及其疗效进行评价;此外,疫苗联合干扰素等抗病毒药进行针对病毒感染及致病各环节的治疗可能会成为新的治疗策略。