重庆医科大学附属第二医院    任红教授

1．HBV感染后肝细胞损伤机制：在乙型肝炎的发病机制中,乙肝病毒并不能够直接造成肝细胞病变。免疫介导的损伤则是乙型肝炎发病的主要机制。（1）CTL的作用：CTL介导的肝细胞损伤主要通过诱导感染细胞的凋亡。CTL裂解靶细胞通过两个不同的途径：①是由Fas/FasL介导的凋亡; ②是穿孔素介导的DNA片段化。在CTL介导的细胞溶解中Fas系统被认为是起主要作用的一条途径。肝脏中的肝细胞、Kupffer细胞和内皮细胞均表达Fas。FasL是Ⅱ型膜蛋白,也属于肿瘤坏死因子受体家族,它首先在激活的Ｔ细胞和自然杀伤细胞(NK)表达。膜结合的FasL可被基质金属蛋白酶切割,释放可溶性的26kd细胞外结构域。可溶性形式的FasL几乎不具有促凋亡活性,是膜结合型FasL细胞毒作用的抑制剂。Fas/FasL介导的凋亡在调节免疫系统和组织内环境稳定中起关键作用。CTL还可以动员抗原非特异性炎症细胞如巨噬细胞、Kupffer细胞和NK细胞,导致局部坏死性炎症的发生。Kupffer细胞的激活和增生,产生TNFα,诱导肝细胞的凋亡。NK细胞在肝脏中分布丰富,其通过释放IFNγ,诱导Ｔ细胞介导的免疫反应,造成感染细胞的凋亡。（2）CD4+T细胞在免疫肝损伤中的作用：CD4+T辅助(Th)细胞在肝损伤的细胞免疫中起着核心的调节作用。CD4+Th细胞能够识别巨噬细胞和B细胞上与MHCⅡ类分子结合的肽,T细胞受体对MHCⅡ-肽复合物的识别导致T细胞的激活,产生细胞因子。根据产生细胞因子的不同CD4+Th分为Th1和Th2。Th1细胞主要产生IFNγ和IL-2,在细胞免疫中起重要作用。Th2细胞主要产生IL-4、5、10、13,主要调节体液免疫。Th1和Th2之间的平衡(Th1/Th2)影响各种免疫疾病的结局。抗原特异性Th1细胞进入肝脏,识别由肝非实质细胞加工呈递的抗原, Th1细胞的刺激导致炎症因子的释放, Th1细胞自身或释放的Th1型细胞因子激活的巨噬细胞通过Fas/FasL非依赖的方式诱导肝损伤,分泌细胞因子动员炎症细胞扩大肝损伤,分泌高浓度的IFNγ和TNFα,导致细胞因子诱导的肝细胞死亡。CTL和CD4+Th细胞一方面通过与靶细胞接触,诱导感染细胞的凋亡,但是感染的肝细胞在数量上远远超过CTL和CD4+Th细胞,并且肝的组织体系限制了CTL的随便进入。细胞因子成为扩大肝损伤的一个重要因素。

2. 细胞因子抑制与清除HBV的机制：研究表明，机体清除HBV主要是通过非肝细胞损伤方式进行的，在此过程中，干扰素γ(1FNγ和肿瘤坏死因子α(TNFα)等细用因子通过激活肝细胞内抗病毒机制而起了关键的效应作用。        

3．HBV与肝细胞的相互作用：随着研究的不断深入，人们已经认识到肝脏是重要的免疫器官，肝细胞不仅仅是HBV感染、效应T细胞攻击的靶细胞，而且是积极的免疫调节细胞，甚至可能是抑制、清除HBV的效应细胞之一。目前认为，虽然HBV特异性T细胞免疫功能通过非特异性细胞免疫放大作用，释放细胞因子，特别是IFNγ及TNFα是非常重要的抗病毒环节，但是最终清除HBV还是要依靠肝细胞本身清除病毒的机制。肝细胞感染HBV后，在HBV X基因和X蛋白基因多效性作用下激活多个基因表达，并参与或直接引起一系列复杂的生理效应。综合各研究成果，可以从两方面去认识肝细胞的作用：一方面，肝细胞以免疫调节细胞身份积极参与机体HBV抗原特异性和非特异性免疫反应。主要通过上调肝细胞膜的HLA-I、Ⅱ类分子、粘附分子及细胞因子受体的表达，增强细胞免疫反应等。HBV感染肝细胞常常成为活化T淋巴细胞攻击的靶细胞。另一方面，肝细胞受细胞因子激活后启动细胞内抗病毒机制积极发挥抑制、清除HBV作用。除特异性和非特异性免疫细胞释放的效应细胞因子外，肝细胞自身也可能表达内生性的IFN和TNF等细胞因子。在HBV清除过程中，肝细胞内复杂信号通路如何发挥协同作用以及肝细胞与其它肝脏细胞的相互关系等问题均有待于进一步研究。

4. 乙型肝炎慢性化的免疫学机制：（1）免疫耐受；（2）免疫优势部位感染—“肝外库”假说；（3）病毒与宿主双向调节，选择性的免疫抑制； （4）病毒变异与免疫逃避； （5）乙肝慢性化机制研究热点：①CTL启动的炎症性因子的作用；②Th1/Th2细胞因子的不平衡应答；③可活化诱导的淋巴细胞凋亡的作用；④病毒核衣壳蛋白的负性免疫调节作用；⑤Fc段受体(FcR)的表达与慢性乙型肝炎患者免疫缺陷的关系。